2006年、東京都立呪術高等専門学校の廊下には、離れられない親友同士である二人の終わりのない言い争いと激しい議論が響き渡っている。揺るぎない自信を放つ五条悟と夏油傑は、若くて強力な特級呪術師である自分たちに大きすぎる挑戦はないと信じている。彼らは、理知的な少女・天内理子を、呪術世界の本質そのものである存在へと安全に送り届ける任務を負う。しかし、その任務は彼らを疲れ果てるほどの道徳的葛藤の渦に巻き込み、呪術師と普通の人間との間のすでに脆弱な友好関係を壊す恐れがある。
12年後、生徒や呪術師たちは、人間の負の感情から生まれる高位の呪霊の増加に対する最前線の防衛線となる。存在が力を増すにつれ、自己認識と野心も高まる。呪霊たちは、人間を根絶し、呪力使いだけの世界を創造するという共通の目的のために団結し、危険な古の呪霊が率いる。彼らは最大の障害である最強の呪術師・五条を排除するため、ハロウィンに渋谷駅で攻撃を計画する。チームに分かれて、呪術師たちは無実の人々と自分たちの仲間を守るために全てを賭けて戦いに臨む。