貪欲な侍領主・醍醐景光の領地は衰退しており、彼は力を得るためなら何でもする覚悟で、仏を捨てて鬼と契約を結ぶ。彼の祈りは12体の鬼によって応えられ、鬼たちは領地の発展を助ける力を与えるが、代償があった。景光の最初の子が生まれたとき、その子には手足も鼻も目も耳も皮膚さえもなかったが、それでも生きていた。
その子は川に捨てられ、忘れ去られた。しかし幸運にも、彼は薬売りに救われ、義肢と武器を与えられ、生き延びて自らを守れるようになった。少年は成長し、見ることも聞くことも感じることもできないまま、自分を生け贄にした鬼たちを倒さなければならない。鬼を倒すごとに、本来彼のものである体の一部を取り戻していく。長年ひとりで彷徨っていたが、ある日、孤児の少年・どろろと出会い、友情を育む。この不器用な二人の漂流者は、容赦なく鬼の蔓延る世界で、生き残りと人間性のために戦う。
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