エミシの村が激しい魔物の猪に襲われたとき、若き王子アシタカは命をかけて部族を守る。その獣は息絶える間際に王子の腕を呪い、悪魔の力を与えると同時に徐々に命を奪っていく。村の長老に西へ向かい治療法を探すよう命じられたアシタカは、鉄の町・タタラに到着する。そこで彼は、絶え間ない森林伐採を推し進めるエボシ御前と、人間による破壊に激怒する森の聖霊たち、そして姫サンとの激しい対立に巻き込まれる。自然と人類の対立する勢力が生存をかけて激突する中、アシタカは自身の中に潜む悪魔と戦いながら、両者の調和を模索する。もののけ姫は、テクノロジーと自然の繋がりを描き、相互受容によって達成される調和への道を示す物語である。
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