エリート校・椚ヶ丘中学校の近くの山奥に、問題児や落ちこぼれが集まる3年E組の小さな廃校舎がある。同級生から見下され、彼らに学業の見込みはほとんどないかに思われた。そんなある日、政府から地球最大の脅威を排除する任務が課せられる。それは、新しく来た担任教師だった。すでに月を破壊し、「殺せんせー」と呼ばれるタコのような教師は、翌年3月までに地球を破壊すると脅している。任務を知った生徒たちは、彼を殺すことが容易ではないと悟る。殺せんせーはマッハ20の速度で移動できるだけでなく、地球上のほぼ全ての武器を耐え抜く。皮肉にも、彼は3年E組がこれまでに持った最高の教師の一人であることも証明する。学業と暗殺の技術の両方でクラスを訓練し、殺せんせーは生徒たちの創意工夫と不屈の意志が本校に戻すことができると確信している。試行錯誤を重ねながら、潮田渚と3年E組の他の生徒たちは殺せんせーの弱点を見つけ出さなければならない。しかも迅速に、世界の命運がかかっているのだから。