De volta das férias de verão, os alunos da Classe 3-E da prestigiosa Escola de Ensino Médio Kunugigaoka se deparam com probabilidades imbatíveis. Diante da possibilidade de aniquilação mundial, os alunos devem criar maneiras cada vez mais elaboradas e criativas de matar seu professor, o astuto, mas otimista e prestativo Koro-sensei.
No entanto, eliminar Koro-sensei não é o único objetivo com o qual os alunos precisam se preocupar. Gakuhou Asano, o diretor impiedoso e cruel da academia, procura impedir o sucesso da Classe 3-E ao lavar o cérebro de seus outros alunos trabalhadores, transformando-os em máquinas de estudo implacavelmente competitivas. A hostilidade começa a pairar no ar enquanto traidores e assassinos tentam reivindicar a recompensa pela cabeça de Koro-sensei para si.
Nagisa Shiota, um dos assassinos mais habilidosos da Classe 3-E, encontra-se no meio do conflito. Enquanto trabalha para manter seu desempenho acadêmico e evitar o fim do mundo, questões domésticas comprometem seu lugar na Classe 3-E. Jun